子宫肌瘤的非手术治疗进展

时间:2019-10-09

  子宫肌瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤之一,育龄期女性发病率在20%~40%,50岁的女性中发病率高达70%。30%的患者伴有异常子宫出血、慢性盆腔痛、尿频、便秘、流产、不孕等症状。现有治疗方式主要为手术治疗、药物治疗、微创治疗。治疗方式的选择取决于子宫肌瘤的大小、数量、临床症状、生育要求及患者主观愿望。目前选择性孕激素受体调节剂对子宫肌瘤的治疗表现出良好的治疗效果,有望对围绝经期及症状严重的子宫肌瘤患者提供较好的药物解决方案,同时子宫动脉栓塞及高强度聚焦超声对子宫肌瘤的微创治疗凸显出一定的优势,可能会为有生育要求的育龄期女性提供更好的选择。本文就目前子宫肌瘤非手术治疗的最新进展进行讨论。

  1.1 促性腺激素释放激素激动剂 子宫肌瘤多发生于育龄期女性,早孕期子宫肌瘤迅速增大,在绝经后出现萎缩甚至消失,提示子宫肌瘤的发生发展与雌激素、孕激素水平明显相关。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonists,GnRH-a)是GnRH的合成类似物,其竞争抑制GnRH受体并且在发挥初始效应后抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,抑制雌激素、孕激素的分泌,从而抑制子宫肌瘤生长。20世纪70年代,Sehally将GnRH-a用于前列腺癌去势治疗。1983年Filicori等首先对GnRH-a用于子宫肌瘤的治疗进行了病例报道,随后Coddington等的研究均证实持续性或周期性予以小剂量GnRH-a可以明显降低血清LH、FSH、雌激素及孕激素水平,抑制率达90%以上,同时缩小子宫肌瘤体积40%~60%,减轻因子宫肌瘤引起的相关症状,改善妊娠率。但在长期随访观察中,West等的研究发现,在GnRH-a用药结束后的3~6个月内,患者子宫肌瘤逐渐恢复至用药前大小,停药后反弹效应明显。不仅如此,van Leusden等证实长期使用GnRH-a后,患者在用药6个月内出现可逆性的骨密度减少,当使用超过6个月后,患者骨密度出现不可逆缺失,因此,后续研究将GnRH-a用于子宫肌瘤手术前3~6个月辅助治疗,取得较好的辅助治疗效果。但不可否认,大部分患者在治疗期间容易出现潮热、睡眠障碍、阴道干燥等围绝经期症状,严重影响GnRH-a的用药持续性。基于以上药物治疗不良反应,以雌激素、醋酸甲羟孕酮、雷洛昔芬、异丙黄酮、替勃龙为反向添加剂的联合治疗方案被广泛研究。Moroni等通过纳入14项随机对照研究,共622例女性进行系统分析(证据质量低到中等),GnRH-a反向添加联合治疗至12个月,替勃龙、雷洛昔芬、结合雌激素或异丙黄酮有助于减少骨密度的丢失,而异丙黄酮和替勃龙可能会减少血管舒缩症状,但醋酸甲羟孕酮、替勃龙和结合雌激素可能会导致子宫体积明显增大。虽然,目前GnRH-a结合反向添加的用药方案用于围绝经期子宫肌瘤及子宫内膜异位症治疗效果已得到广泛认可,但用药时间长短及具体反向添加药物尚未得到明确推荐。

  1.2 促性腺激素释放激素拮抗剂 GnRH拮抗剂竞争性地阻断GnRH受体,抑制FSH和LH产生,降低雌激素及孕激素水平,从而发挥治疗作用。目前新一代口服GnRH拮抗剂Elagolix已于2018年7月被FDA批准用于子宫内膜异位症的治疗,对子宫肌瘤治疗的研究已进入Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验证明了药物安全性并对其药代动力学进行了研究,发现Elagolix具有快速的生物利用度,相比GnRH-a,起效快,药物作用稳定,用药1周内主要的副反应包括轻到中度的头痛、腹痛、潮热。近期Ⅱ期临床试验结果表明,口服Elagolix 300mg,每日2次,持续治疗3个月后,第1次月经来潮的经量明显减少72%~98%,同时观测到子宫肌瘤体积减少约36%,同时反向添加1mg雌二醇可明显改善潮热症状,但仍有部分患者出现明显的潮热现象,由于用药及随访时间短,该研究并未对骨密度变化进行随访。可以预见,若单独使用口服GnRH拮抗剂持续至6个月或者更长时间,可能进一步引起严重潮热及相关骨密度丢失的副反应,乡村法制剧场]老公的女秘书进了我家门 20180824。因此,后续研究可能仍要考虑反向添加药物改善低雌激素引起的相关副反应及适当调整用药剂量以达到最佳疗效。其他口服GnRH拮抗剂Relugolix、OBE-2109表现出相似的疗效,仍在进一步临床试验中。

  1.3 选择性孕激素受体调节剂 孕酮在子宫肌瘤的发生和发展中起关键作用。体内雌激素主要通过上调PR,增强其对PR的反应性,激活PI3K/Akt等信号通路,促进转化生长因子(TGFβ1)、血小板衍生生长因子(PDGF)等细胞生长因子及受体,诱导子宫肌瘤细胞及基质的增殖,同时孕激素可以抑制子宫肌瘤凋亡。因此,选择性抑制孕激素及其受体作用可以治疗子宫肌瘤。

  1.3.1 米非司酮 米非司酮是最早开发合成并运用于临床的选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators,SPRMs),属于孕激素受体竞争性拮抗剂,对PR的配体结合结构域具有更高的亲和性。自20世纪90年代起,米非司酮被陆续报道具有减少子宫肌瘤体积,改善因子宫肌瘤引起的出血及压迫症状的功能。一项纳入176例子宫肌瘤患者的前瞻性、随机对照研究表明,患者每天口服5mg或10mg的小剂量米非司酮,持续6个月,两者在缩小子宫肌瘤体积方面具有相似的效果,分别为48.1%和39.1%,治疗49d后闭经的发生率分别为92%和86%,治疗后12个月,患者子宫肌瘤恢复至用药前大小,有少于20%的受试者伴有轻度潮热,同时异常出血及月经过多的症状较治疗前减轻。进一步的研究证实,米非司酮对子宫肌瘤治疗效果与GnRH-a类似,但潮热发生率更低,没有明显骨密度丢失,持续性及耐受性较GnRH-a有明显提高,虽然其有轻度抗糖皮质激素的作用,但低剂量服用不会影响糖皮质激素水平。另一方面,米非司酮拮抗孕激素后导致内源性单纯雌激素对子宫内膜的持续影响受到关注。Shen等对11项米非司酮用于治疗子宫肌瘤的随机对照研究进行分析发现,米非司酮显著降低子宫和平滑肌瘤的体积同时增加单纯性子宫内膜增生的概率,但无足够的证据表明米非司酮治疗会导致不典型子宫内膜增生。长期服用米非司酮可能有发生子宫内膜不典型增生的潜在风险,目前的研究还不能排除这种可能,因此需要更大样本及更长期的研究来进一步证实。

  1.3.2 乌利司他 乌利司他被誉为第2代SPRM,自2000年被合成后,各研究中心就广泛对其药理机制、药物适应证、安全性及有效性进行研究。体外研究表明,乌利司他可以通过上调cleaved caspase-3、多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、基质金属蛋白酶(MMP)-1和MMP-2的表达,下调基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1、Bcl-2蛋白、增殖细胞核抗原(PCNA)表达并诱导细胞凋亡,从而抑制平滑肌瘤细胞的增殖。自2008年开始,在美国开展的多个临床研究对乌利司他在子宫肌瘤的疗效方面进行了初步的评估。Fiscella等发现乌利司他10mg组及20mg组子宫肌瘤体积明显减少了21%和36%。为进一步明确乌利司他长期的治疗效果,3年后历时12个月的长期随访研究结果表明乌利司他在月经期出血量及生活质量方面均得到明显改善。为对乌利司他长期用药的安全性及副反应方面进行探究,Donnez等开展了“PEARL”系列研究。PEARL-Ⅰ试验对因子宫肌瘤导致失血过多的受试者进行13周的观察,治疗过程中头痛和乳房触痛是常见的不良反应,但程度轻,潮热的发生率均小于3%。同年Communal等的试验证实,乌利司他并不增加乳腺增生及乳腺癌的发生风险。随后PEARL-Ⅱ试验采用随机双盲非劣效性试验,对比了乌利司他和亮丙瑞林在治疗有症状的子宫肌瘤患者的疗效,研究结果表明,每天口服5mg、10mg乌利司他对子宫肌瘤抑制效果、子宫出血的缓解率并不劣于每月注射1次3.75mg的亮丙瑞林,且较亮丙瑞林而言,乌利司他潮热的发生率明显较低。通过本试验,对乌利司他对子宫肌瘤及其症状改善的疗效予以肯定。2014年及2015年,PEARL-Ⅲ和PEARL-Ⅳ的研究结果证实长期(1年)服用低剂量乌利司他对子宫肌瘤大小抑制效果稳定并且抑制率可达72%,明显减少患者失血量,改善其生活质量,治疗过程中虽然约70%的患者出现孕酮受体调节剂相关的子宫内膜变化(PAECs),主要表现为单纯性子宫内膜增生,但随后均证明是良性和可逆的,未发现不典型子宫内膜增生患者。

  也有研究表明,在术前3个月使用乌利司他进行辅助治疗,可提高术前血红蛋白水平,减少术中出血量及术后输血量,并缩短了手术时间,在一定程度上对因子宫肌瘤导致反复流产或不孕的妊娠结局及妊娠率有改善。因此,在欧洲和加拿大,乌利司他已获批用于育龄女性中度至重度症状子宫肌瘤的术前治疗和间歇性治疗。然而,自2012年起,欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)收到醋酸乌利司他导致严重肝损伤的8例报告,其中4例可能需肝移植。PRAC综合评估后,不建议有肝脏问题的妇女服用该药,而其他患者只要能定期进行肝功能检查可以开始新的疗程。基于此,FDA推迟对子宫肌瘤治疗药物乌利司他做出审批结论,但PEARL系列试验主导者Donnez认为,对于治疗前有肝功能损害患者应慎重评估利弊,但基于临床试验数据,正常人群服用并不增加肝功能损害风险,安全可靠。但目前还需要更多的临床数据支持这一结论。

  1.3.3 Vilaprisan与Telapristone Telapristone与Vilaprisan是近年来新合成的SPRM。虽都已经进行了临床试验,且在子宫肌瘤治疗及管理方面表现出较好的疗效,通过短时间诱发闭经,控制大多数与肌瘤相关的月经过多。但大剂量Telapristone具有明显的肝损害,因此限制了其临床应用,目前仍有小剂量临床试验在进行,其疗效及副反应尚待进一步明确。近期Vilaprisan在动物实验毒理学研究的数据也提示该药物存在潜在药物毒性,并考虑既往乌利司他肝损害事件对药物上市的影响,目前Ⅲ期临床试验已停止招募,进一步的研究结论还有待发布。

  1.4 其他 维生素D、芳香化酶抑制剂、卡麦角林、他莫昔芬、传统中药方剂等药物均有用于子宫肌瘤治疗的报道,但目前仍缺乏大样本的随机对照研究对其治疗效果进行进一步评估,因此尚处于探索阶段。2 左炔诺孕酮宫内缓释系统

  左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system ,LNG-IUS)20世纪90年代被研发使用,在过去的20年中,事实证明其在治疗月经过多、子宫内膜异位症以及避孕等方面具有显著的疗效。LNG-IUS含左炔诺孕酮52mg,在子宫内以20μg/24h的速度释放,抑制子宫内膜增生,使月经出血持续时间及出血量减少。Kriplani等对比研究了LNG-IUS对子宫肌瘤相关性月经过多(n=54)和特发性月经过多(n=50)的疗效差异,结果发现,在LNG-IUS置入后1个月内,子宫肌瘤组的月经出血量相关评分下降了86.8%,在3、12、24、36和48个月时,月经失血量分别减少了92.1%、97.4%、97.4%、99.5%和99.5%,两组疗效相似;两组子宫体积明显缩小,但治疗前后并未对子宫肌瘤的大小有明显影响。在LNG-IUS的使用过程中,最常见的副反应是不规则阴道流血,3个月内的发生率9%~67.3%,大部分在口服少量雌激素后,会得到改善。对于大子宫或肌瘤导致的变形子宫LNG-IUS是否适合放置,一直是困扰临床的问题。研究表明,当子宫肌瘤直径大于3cm时应慎重选用该治疗方案,因为LNG-IUS的脱落率会明显增高。因此,LNG-IUS可作为围绝经期女性过渡阶段的非手术治疗的选择之一,其主要作用在于控制因子宫肌瘤引起的经量增多,但对于子宫肌瘤本身没有直接的抑制作用。3 子宫动脉栓塞术

  自1995年Ravina首次将子宫动脉栓塞术(uterine artery embolization,UAE)成功用于治疗子宫肌瘤以来,目前全世界每年近25 000例UAE治疗病例,微创治疗仍是目前保守治疗子宫肌瘤的重要方法之一。通过选择单侧或双侧股动脉进行穿刺,经导管推注栓塞剂将子宫肌瘤供血血管及正常子宫动脉部分分支末梢血管栓塞,使子宫肌瘤缺血坏死,以达到抑制子宫肌瘤生长的目的。目前的临床研究表明,UAE是一种安全有效的治疗手段。Walker等发表的一项前瞻性研究中纳入400例子宫肌瘤患者,经二维超声平均随访至9.7个月,子宫和主肌瘤体积减少55%和73%,随访至16.7个月时,月经过多的改善率为84%,79%的患者痛经明显缓解。随后的一项前瞻性、大型多中心的研究通过对1701例患者进行有效随访,发现患者症状及生活质量明显提高,但栓塞后第1年,2.9%的患者进行子宫切除术,7.3%的患者发生因栓塞而导致的闭经,86%年龄在45岁或以上,但作者认为闭经与UAE未发现必然的联系。近期的研究也表明,UAE与子宫切除或肌瘤剔除术相比有相似的症状缓解及满意率,住院时间短且恢复时间快,但仍有少部分患者需要重复治疗。同时对于浆膜下肌瘤,UAE并不增加肌瘤腹腔种植及治疗失败率,仍是有效的治疗措施。UAE术后患者常见的副反应包括短期腹痛,轻微发热及少许阴道流血,副反应轻微。新兴的医疗技术手段对育龄女性远期妊娠结局的影响一直是被关注的重要部分,但对于UAE来讲,目前尚存在争议。回顾性的研究认为,UAE可能会增加流产及其他不良妊娠结局的风险,但近期的研究未发现子宫肌瘤剔除术与UAE治疗后妊娠结局存在差异,目前缺乏高质量的随机对照研究进一步论证。因此,对于有生育要求的女性,行UAE治疗前应慎重考虑潜在不良妊娠结局风险。

  高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound,HIFU)作为另一种新兴的微创治疗方式,在临床上已广泛运用于实体肿瘤的治疗,其主要机制是在磁共振或超声的引导下,利用超声热效应使实体肿瘤发生局灶凝固性坏死。自2000年以来,大量的研究对HIFU用于子宫肌瘤治疗的安全性及有效性进行了论证,2004年FDA批准磁共振引导下的高强度聚焦超声(MRgFUS)用于子宫肌瘤的治疗。近期一项随机对照试验随访发现,治疗3个月时,MRgFUS组比安慰剂组症状及生活质量评分明显提高,MRgFUS组平均肌瘤体积减少18%,安慰剂组无明显减少,MRgFUS治疗2年后,30%的患者再次进行了手术治疗。而对于超声引导下的高强度聚焦超声(USgHIFU),Chen等在一项大数据回顾性分析中对其疗效进行了肯定,98.39%(7319/7439)的子宫肌瘤患者进行了成功的消融,总体的肌瘤血流非灌注比率为83.1%,不良反应发生率为10.6%,主要为治疗后短期持续阴道分泌物增多或阴道流血(8.87%),轻微下腹痛或臀部疼痛(3%),水疱或皮肤烧伤(0.26%)等,无永久性伤害或致命并发症发生。MRgFUS和USgHIFU两者疗效相似,USgHIFU的治疗时间比MRgFUS短,且费用更低。MRgFUS可利用实时温度映射确保声能释放成比例以避免过度消融或消融不全,目前,关于USgHIFU依据靶区域的回声变化是否能准确预测消融效果尚未达成一致共识,因此,在一定程度上限制了USgHIFU的应用。对于育龄女性是否可以接受HIFU治疗目前尚未明确,2009年FDA将有生育要求的女性列为该治疗的相对禁忌证,近年来的回顾性研究及系统综述均表明,HIFU治疗对育龄女性的妊娠结局并无明显影响,但术后最佳妊娠时间目前缺乏相关研究,因此,仍需要更多的大样本、前瞻性研究来进一步论证HIFU术后妊娠相关风险及对女性生育能力的影响。

  子宫肌瘤是女性常见的激素依赖性良性肿瘤,目前尚无确切的非手术根治手段,育龄女性在充分了解治疗利弊后可行UAE和HIFU治疗,围绝经女性可通过LNG-IUS或个性化药物治疗减轻症状,维持至绝经,同时,微创手术治疗为要求保守治疗的女性提供了较多的治疗选择。个性化的治疗可改善患者生活质量,但仍需更高效、安全的药物及优化的微创手术治疗方式来为患者提供最佳的治疗选择。

  来源:李虎,胡丽娜等,子宫肌瘤的非手术治疗进展[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,8:872-877。


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